Humberto de la Calle nació el 14 de julio de 1946 en Manzanares, Caldas. Actualmente es senador del partido Verde Oxígeno y hace parte de la Comisión Primera.
Se graduó como abogado en 1969 de la Universidad de Caldas.
Luego de trabajar como abogado, empezó su carrera política a finales de los años ochenta en su departamento, cuando pasó de ser decano de Derecho de la Universidad de Caldas a ser secretario de Gobierno del Caldas cuando Carlos Fernando Giraldo Ángel, quien después sería constituyente liberal, era el gobernador. Luego fue director del Organismo Electoral, registrador Nacional del Estado Civil y magistrado de la Corte Suprema de Justicia.
En 1990 César Gaviria lo nombró ministro de Gobierno, cargo en el que manejó el proceso de convocatoria de la Asamblea Constituyente, en el que participaron los desmovilizados de las guerrillas que acababan de dejar las armas. Fue fundamental para la implementación de los beneficios penales para hacer posible la reinserción de los desmovilizados de esa época del M-19, PRT, EPL y Quintín Lame.
En 1993 renunció al ministerio e intentó llegar a la Presidencia como candidato del gavirismo, pero perdió la consulta popular del Partido Liberal frente a Ernesto Samper. Sin embargo, con la victoria de Samper en 1994 se convirtió en su vicepresidente estrenando la figura que había reinstaurado la Constitución de 1991. Durante el escándalo del proceso, 8.000 renunció a la Vicepresidencia y se convirtió en fuerte crítico de Samper. Terminó la guerra contra el entonces presidente cuando aceptó ser el embajador de Colombia en España.
Entre 1998 y 2000 fue embajador de Colombia en el Reino Unido en el gobierno de Andrés Pastrana. Volvió al país en 2001 para ser ministro del Interior cuando los diálogos en El Caguán ya estaban agonizando. Entre 2001 y 2002 fue embajador de Colombia ante la OEA, alcanzó a estar parte del primer gobierno de Álvaro Uribe. También ayudó a Uribe como asesor jurídico en el diseño de la reforma a la Constitución que le permitió su primera reelección. Continuó en el gobierno con Juan manuel Santos: lo nombró jefe del equipo negociador con las Farc en septiembre de 2012, en el proceso que permitió la desmovilización de 12 mil combatientes de esa guerrilla. Su contrato con el gobierno Santos acabó en marzo de 2017 después de que el Acuerdo fue renegociado con los sectores opositores y arrancó su reglamentación en el Congreso.
Luego de eso se dedicó a su aspiración presidencial en la que tendió puentes con varios sectores que defendieron el Sí en el plebiscito e impulsaron la renegociación del Acuerdo.
Para las elecciones de 2018 buscó el aval liberal. Se enfrentó al exministro de Interior, Juan Fernando Cristo, en una consulta abierta y salió victorioso. Oficializó su candidatura con los liberales con Clara López Obregón como su fórmula vicepresidencial. Sin embargo, perdió en la primera vuelta presidencial de 2018 con poco más de 350 mil votos, la votación más baja de un aspirante liberal en los últimos años para la Presidencia. Cuatro años después encabezó la lista a Senado de la coalición Centro Esperanza. Lo hizo con el aval de Verde Oxígeno, el partido de la excandidata presidencial Íngrid Betancourt.
De La Calle fue elegido senador con más de 187 mil votos, siendo el cuarto senador más votado. Sin embargo, la ruptura de Ingrid Betancourt con la coalición de centro lo puso en una disyuntiva: como Betancourt aspiró a la Presidencia, tuvo que desistir de hacer campaña a favor de Sergio Fajardo, de la coalición Centro Esperanza para no caer en doble militancia.
El fin definitivo de las relaciones con Ingrid se dio en julio de 2022 cuando el partido Verde Oxígeno expulsó a De La Calle y al representante a la Cámara por Antioquia, Daniel Carvalho, porque ambos querían declararse en independencia frente al gobierno del recién elegido Gustavo Petro, en contravía de la declaratoria de oposición que quería Betancourt. Finalmente, el Consejo Nacional Electoral obligó al partido a reintegrar a los congresistas por lo cual siguen siendo oficialmente militantes de Verde Oxígeno.
En el Congreso, De la Calle ha asumido una postura equilibrada frente al gobierno Petro: simpatizante de las apuestas de “Paz Total”, pero crítico de iniciativas como la reforma política.