Nació en Bogotá el 14 de agosto de 1961. Fue vicepresidente de la República, director de RCN Noticias de la Mañana entre 2010 y 2012 y es el primer embajador de Colombia ante Estados Unidos en el gobierno de Iván Duque.
Francisco Santos pertenece a una de las familias más poderosas del país, la cual fue accionista mayoritaria de la Casa Editorial El Tiempo hasta 2007, y es descendiente de periodistas y políticos, entre ellos su tío abuelo y ex presidente de Colombia, Eduardo Santos Montejo. Santos también es primo del presidente Juan Manuel Santos Calderón y del ex director de El Tiempo Enrique Santos Calderón. Estudió Periodismo y Estudios Latinoamericanos en las universidades de Austin y Kansas en Estados Unidos.
Durante los años 80 y 90 trabajó en el El Tiempo, en donde empezó como reportero y luego fue ascendiendo hasta llegar a ser jefe de redacción nocturno, luego subjefe de redacción y finalmente jefe de redacción del periódico.
En 1990 fue secuestrado, al mismo tiempo que otros periodistas influyentes del país, por Pablo Escobar, quien pretendía de esta manera presionar al gobierno para suspender la extradición de narcotraficantes a Estados Unidos. Su secuestro, que fue relatado en el libro Noticias de un secuestro de Gabriel García Márquez, duró ocho meses hasta que el Gobierno cedió a las pretensiones de Escobar y éste, además de liberar a los secuestrados en su poder, se entregó a la justicia.
Después de su secuestro Santos vivió en Estados Unidos, donde fue becario Nieman de la Universidad de Harvard. Al regresar, primero desde su Fundación País Libre, y luego a través del movimiento ¡No más!, que promovió el Mandato por la Paz con el fin de que el gobierno impulsara el diálogo con las guerrillas como vía para lograr la paz y erradicar el secuestro en el país, “Pacho” Santos se convirtió en una de las figuras más importantes del activismo por la paz.
Siendo una importante figura en contra del secuestro, fue amenazado y tuvo que salir del país en el año 2000. Estuvo en España trabajando para el diario El País y regresó en 2002 cuando Álvaro Uribe lo llamó para que fuera su fórmula vicepresidencial.
Santos fue Vicepresidente de la República durante ocho años en los cuales trabajó, por encargo del Presidente, en temas de Derechos Humanos, corrupción, narcotráfico, secuestro y minas antipersona.
Junto con Uribe, Santos fue reelegido en 2006 para un nuevo período, y estuvo en la Vicepresidencia hasta agosto de 2010. Luego regresó al periodismo como director del programa radial de RCN, Noticias de la Mañana, y desde allí se ha convertido en uno de los críticos más abiertos del presidente Santos. Como lo ha contado La Silla Vacía, el distanciamiento entre ambos primos ha crecido de forma paralela con el descontento que el sector más conservador del uribismo tiene frente a la gestión de Juan Manuel Santos.
Luego de desempeñarse durante casi dos años como Director del Programa del programa Noticias de la Mañana de 6 a.m. a 10 a.m. de RCN, perteneciente a la organización económica de Carlos Ardila Lule. Como lo contó La Silla hay varias hipótesis que explican la decisión de RCN de terminar con su programa.
Fue precandidato presidencial por el Centro Democrático en las elecciones del 2014 y al siguiente año fue elegido como el candidato de este movimiento para la Alcaldía de Bogotá, pero sin lograr superar el 10 por ciento en la intención de voto, nunca despegó y terminó en cuarto lugar con el 12 por ciento de los votos, 21 puntos por debajo del ganador Enrique Peñalosa.
En 2018 fue gerente de las campañas al Congreso del uribismo y cuando Iván Duque llegó a la Presidencia lo nombró Embajador en Estados Unidos.
A finales de 2019, la filtración de una conversación privada que sostuvo con la canciller Claudia Blum sentenció su salida. En las grabaciones, Santos se quejaba de su antiguo jefe, el excanciller y después ministro de Defensa de Duque, Carlos Holmes Trujillo; y criticaba la labor del Departamento de Estado gringo, principal aliado de Colombia en Estados Unidos.
En enero de 2020, tres días después del inicio de una gira del secretario de Estado, Mike Pompeo, a Colombia, Santos renunció a su cargo.
Sin embargo, desde la Casa Blanca saldrían en apoyo a Santos, con quien han sido particularmente cercanos en el tema de Venezuela. Robert O’Brien, asesor de Seguridad Nacional y Mauricio Claver-Caron, asesor de Seguridad Nacional para el Hemisferio Occidental, le manifestaron al gobierno colombiano su satisfacción con Santos y su trabajo y dijeron que no querían que saliera. Con eso, el Departamento de Estado retiró sus objeciones contra el embajador.
Asimismo, Iván Duque viajó en febrero a Washington y le hizo saber a Santos que, de retirarse las objeciones del Departamento de Estado, no debía dejar el cargo.
Eso, sumado a la explosión del coronavirus (que complicaba los trámites para un eventual reemplazo de Santos y que también requería a alguien de experiencia para manejar la cooperación con EEUU durante la pandemia), hizo que la canciller, Claudia Blum, le escribiera una carta a Santos pidiéndole que reconsiderara su renuncia. Así lo hizo y hoy continua como embajador en EEUU.